Mégatron apparaît dans la série Transformers: Animated. Comme dans toutes les versions, il est le chef suprême des Decepticons, avec un tempérament agressif et tyrannique. Lors de sa première apparition, son mode véhicule est un appareil volant cybertronien non nommé. Par la suite, il gagne une nouvelle apparence, plus proche de celle de Ultra Mégatron de la série originale, avec un mode véhicule d'aéroglisseur terrien. Il est armé de deux épées, ainsi que, naturellement, de son traditionnel canon. À l'opposé de la version traditionnelle, il voit pendant la majorité de la série Optimus comme une simple nuisance et il faut attendre le dernier épisode de la saison 2 pour qu'il le considère enfin comme son pire ennemi.

Mégatron apparaît dès le premier épisode, où il agresse l'Arche pour arracher la Matrice à l'équipage d'Optimus prime. Durant la bataille à bord qui suit, il est éjecté à l'extérieur du vaisseau et détruit. Sa tête et sa main droite sont récupérées par Sumdac, qui les utilise comme modèle pour développer diverses nouvelles technologies et moderniser la ville de Detroit.

Plus tard, la Clef de Sari ranime accidentellement la tête de Mégatron. Ce dernier, à nouveau vivant mais toujours réduit à l'état d'une tête impuissante, tente alors par divers moyens indirects de se débarrasser des Autobots et obtenir le Allspark. Après plusieurs échecs de lui-même, il se révèle à Sumdac, laissant croire à ce dernier qu'il est un ami des Autobots mais préfère ne pas le faire savoir. En attendant d'obtenir un nouveau corps, il offre son aide au professeur pour diverses créations. Cela amène régulièrement à des ravages, comme lorsqu'il prend le contrôle du refuge des Autobots, change les Dinosaures robots d'un parc en féroces Dinobots, ou crée le jouet qui devient ensuite le Decepticon Soundwave.

Lorsque les Decepticons Lugnut et Blitzwing arrivent sur Terre, Mégatron les contacte et demande leur aide, les chargeant de récupérer la Clé de Sari pour le remettre en état. Ils échouent, mais sont réparés par Starscream en échange de leur loyauté (bien que Lugnut demeure fidèle à Mégatron).

Plus tard dans la série, Mégatron est finalement ramené à la vie, sous sa nouvelle forme, et reprend le commandement des Decepticons. Il enlève Sumdac, et se sert de lui pour entreprendre la conception d'un Porte Stellaire. Plus tard, il y joint les services des Constructicons, et oblige Bulkhead a également l'aider. Son plan échoue finalement lorsqu'Optimus utilise sa propre porte pour l'envoyer dans l'espace avec des menottes magnétiques et pour seul compagnon la tête de Starscream.

Forcés de coopérer, Mégatron et Starscream trouvent alors dans l'espace Oméga Suprême abandonné, et réussissent à en prendre temporairement le contrôle. Ils l'utilisent pour attaquer la Terre, mais les Autobots réussissent à les forcer à partir dans l'espace en fixant un appareil qui les force à aller dans l'hyperespace aléatoirement et sans contrôle.

Ils parviennent cependant finalement à reprendre le contrôle du vaisseau, et finissent par retrouver Lugnut dans l'espace. Mégatron utilise alors Oméga Suprême pour atteindre Cybertron, où il récupère Shockwave, qui a capturé Arcee afin d'en tirer les codes d'activation d'Oméga Suprême.

Après cela, Mégatron se rend sur la Lune de la Terre, où il utilise la technologie de clonage de Starscream pour cloner Oméga Suprême, créant trois copies Decepticons du puissant Autobot. Shockwave réussit ensuite à retirer les codes d'activation, mais, suite à une nouvelle tentative de trahison de Starscream, c'est Lugnut qui obtient les codes à la place de Mégatron pour empêcher le traitre de s'en emparer. Il en résulte que les trois clones créés deviennent des sortes de versions géantes de Lugnut.

Mégatron les envoie ensuite sur Terre pour les tester sur les héros Autobots. Après qu'Optimus, armé du marteau d'Ultra Magnus, a réussi à en détruire, le chef Decepticon se rend sur place et l'attaque. Après que Starscream a pris le contrôle des clones et activé un système d'auto-destruction, Mégatron entre dans une rage noire et s'acharne à éliminer Optimus, qu'il voit enfin comme un vrai ennemi. Pris dans l'explosion du dernier clone, il est endommagé, mais survit et tente une ultime attaque sur Optimus, uniquement pour être écrasé une fois encore par le marteau d'Ultra Magnus. Bien qu'il demande à son adversaire de l'achever, Optimus choisit de l'épargner et de le ramener sur Cybertron afin qu'il soit jugé