Starscream apparaît dans la série Transformers: Animated, toujours en temps que second de Mégatron. Cette version reste une fois encore très respectueuse de celle de G1 : Starscream est donc un être arrogant, sournois et cruel dont la seule idée est d'évincer Mégatron pour devenir lui-même chef des Decepticons. Ainsi, il n'apparaît dans l'équipe de Mégatron qu'au début de la série, et agit par la suite pour son propre compte, tentant aussi bien d'éliminer Mégatron que les Autobots. Ses tentatives répétées et amorcées pour renverser Mégatron tendent plutôt à en faire un personnage comique. Toutefois, il se montre notablement tenace, n'ayant pas hésité à rechercher la Matrice pendant 4 ooo ooo de cycle stellaire.

Il est également loin d'être un lâche (excepté avec Mégatron), et n'hésite pas à affronter à lui seul toute l'équipe Autobot, qu'il est presque parvenu à battre.

Comme dans toutes les versions, Starscream se transforme ici en avion de chasse. Son armement inclut deux blasters sur les bras, et il est capable de voler dans ses deux modes.

Starscream apparaît dans le premier épisode, Transformation partie 1, où il se trouve à bord du Nemesis avec les autres Decepticans. Lorsque Mégatron part prendre la Matrice aux Autobots, il place un détonateur sur le dos de ce dernier, espérant ainsi l'éliminer. Le croyant mort, il se réjouit, mais les autres Decepticons quittent le vaisseau, le laissant seul à bord.

Plus tard, Starscream arrive sur Terre, où il localise les autobots. Désirant leur prendre la Matrice pour s'affirmer comme chef suprêmes des Decepticons, il prend Bumblebee, le maire de detroit, son père et le Commissaire Frozone en otage. Il obtient l'artefact, mais Optimus prime réussit à la lui reprendre.

Il tente plus tard de s'attirer les services de Blitzwing et Lugnut, mais est rapidement chassé et tué par Mégatron. Il s'avère peu après qu'il possède désormais, incrusté de façon définitive dans son front, un morceau de la Matrice qui le rend immortel et le maintient en vie. Après avoir tenté répétitivement d'utiliser cela à son avantage contre Mégatron, il est arrêté par les Autobots de la Garde d’Élite.

Il revient plus tard, et se crée une armée de clone de lui-même pour combattre les Autobots et Mégatron. Lors de l'épisode final de la Saison 2, il attaque au moment où Mégatron ouvre une Porte Stellaire, mais le professeur Sumdac use d'une machine pour le décapiter et user de son corps contre Mégatron, mais ce dernier l'emporte. Au terme de l'épisode, Mégatron et la tête encore vivante de Starscream sont coincés dans l'espace, le premier étant immobilisé par des menottes magnétiques et le second impuissant sans son corps.

Dans la Porte Stellaire, Starscream se découvre la nouvelle aptitude de tirer par sa bouche, qui lui permet involontairement de libérer Mégatron de ses menottes magnétiques. Forcés de coopérer à nouveau malgré leurs différents, ils finissent par trouver l'Autobot Oméga Suprême, ancien vaisseau des héros, et, après plusieurs péripéties, Mégatron réussit à en prendre le contrôle en usant de la tête de Starscream, dont le fragment fournit l'énergie. Il revient sur Terre et attaque les Autobots pour se venger. Prowl réussit à libérer Oméga Suprême du contrôle de Mégatron, mais Starscream, saisissant l'opportunité, prend le dessus à son tour, et chasse les Autobots du corps avant de prendre Mégatron comme prisonnier. Conseillé par son ex-chef, il tente ensuite de partir à la conquête de Cybertron, mais, juste avant, les Autobots fixent sur le vaisseau un reste de Porte Stellaire le forçant à voyager en permanence dans l'Hyperespace, et l'empêchant ainsi d'aller sur Cybertron...

Par la suite, perdus dans l'espace, Starscream et Mégatron doivent une fois de plus s'entraider. Rejoints par Lugnut (Air Decepticon), ils réussissent finalement à atteindre Cybertron dans Voilà pourquoi je hait tant les machines, où ils récupèrent Shockwave Transformers, dont la couverture a été découverte par Arcee et elle fut prise en otage. Ils rejoignent ensuite la Lune de la Terre dans La Bataille Finale.

Profitant d'une dispute entre Lugnut et Shockwave, Starscream rejoint les restes du Nemesis, où il utilise sa technologie de clonage pour se recréer un corps, mais est surpris par Mégatron, qui détruit son atelier pour s'assurer qu'il ne créera pas de nouveaux clones ni de nouveaux corps.
Peu après, Starscream tente une nouvelle fois de trahir Mégatron, l'écrasant pour s'emparer des codes d'activation d'Oméga Suprême, mais en est empêché par Lugnut. Se moquant de lui, Mégatron le détruit une nouvelle fois.
Enragé contre Mégatron, Starscream parvient à se réparer rapidement, et active dans les clones d'Oméga Suprême des bombes destinées à détruire la Terre et le chef Decepticon. Il est cependant ensuite victime de la reformation de la Matrice par Prowl et Jazz, qui arrache son fragment, le laissant mort.